만성 뇌관류저하(Chronic cerebral hypoperfusion, CCH)는 죽상동맥경화증, 경동맥 협착증/폐색, 모야모야병(MMD), 당뇨병성 미세혈관병증, 알츠하이머병(AD)을 포함한 다발성 허혈성 뇌혈관 질환에 공통적인 혈역학적 이상이며, 모두 인지 및 행동 혈관성 치매(VaD)(1,2)로 통칭되는 관련 신경혈관 손상이 있는 적자. 이러한 인지 장애는 신경변성, 세포자멸사 및 CCH에 이차적인 신경염증으로 인해 발생합니다(3,4). 비교적 흔한 연령 관련 결손인 경도 인지 장애(1,000인년당 약 21.5-71.3)는 CCH와 관련이 있는 경우 VaD로 진행될 가능성이 더 높습니다(5,6). 최근 보고된 바에 따르면 전 세계적으로 4,680만 명이 치매를 앓고 있으며 이 수치는 장수 증가로 인해 2030년에는 7,470만 명, 2050년에는 1억 3,150만 명으로 증가할 것으로 예상됩니다(7). 따라서 CCH는 인구 고령화와 관련된 경제적, 사회적 및 의료적 부담 증가에 기여하며 CCH에 의해 유발된 인지 장애의 진행을 개선하거나 늦추는 광범위하게 효과적인 치료법이 없습니다.

직접 및 간접 우회 수술을 포함한 두개외-두개내(EC-IC) 혈관 우회 절차는 뇌허혈 환자에서 부분 관류를 회복시키는 것을 목표로 합니다(8). 간접 우회 수술인 뇌척수염(EMS)은 측부 순환을 확립하기 위해 허혈성 대뇌 피질의 표면에 측두 근육을 부착하는 것을 포함합니다(9,10). 허혈성 증상의 에피소드를 동반한 MDD가 있는 어린이에게 선호되는 절차입니다(11). 일부 보고서는 EMS가 신생혈관을 개선하고 허혈성 또는 출혈성 뇌혈관 사건의 발생률을 감소시킬 수 있음을 입증했습니다(12,13). 그러나 EMS의 일반적인 효능은 혈관재생의 지연으로 인해 좋지 않습니다(14,15). 또한, 인지 장애에 대한 EMS 수술의 초기 및 후기 효과는 체계적으로 평가되지 않았습니다.

엔도카나비노이드 시스템(ECS)은 2개의 카나비노이드 리간드(아난다미드 및 2-아라키도노일 글리세롤)와 2개의 카나비노이드 수용체(CB1 및 CB2)를 포함하며, 각각은 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)와 같은 다양한 합성 및 대사 효소에 의해 조절됩니다(16). ECS는 신경 발달, 시냅스 가소성, 학습 및 기억을 조절할 수 있습니다(17,18). 증가하는 증거는 ECS 구성 요소의 조절이 CCH와 관련된 인지 장애에 대한 치료 가능성을 가지고 있음을 나타냅니다(19). 예를 들어, FAAH 억제제는 대뇌 허혈 모델에서 경색 부피를 감소시키고 시냅스 전달을 향상시켰습니다(20). 그러나 다른 연구에서는 FAAH 억제제 3'-카르바모일비페닐-3-일 시클로헥실카르바메이트(URB597)가 실제로 인지 저하를 유발하고 장기 강화(LTP)를 손상시킨다고 제안했습니다(21,22). 따라서, 이 연구에서 우리는 양측 총경동맥 폐쇄(BCCAO)에 의해 확립된 쥐 VaD 모델에서 CCH 유발 인지 기능 장애에 대한 EMS 및 URB597 치료의 효과 및 기본 메커니즘을 조사했습니다.

결론과 토의

뉴로트로핀 BDNF는 시냅스 가소성, 뉴런 발달 및 생존의 촉진제이며 여러 질병 모델에서 시냅스 손실을 역전시키고 학습 및 기억을 회복시키는 것으로 나타났습니다(49,50). BDNF mRNA와 단백질의 결핍은 알츠하이머병과 VaD뿐만 아니라 당뇨병 유발성 치매에서 관찰되었습니다(51,52). 저산소증과 허혈은 또한 마우스 대뇌 피질에서 BDNF 발현을 감소시켰습니다(53). 유사하게, BDNF 및 TrkB의 발현 수준은 이전 연구(54,55)와 일치하여 Sham 그룹과 비교하여 CCH에 의해 유의하게 감소되었습니다. 이 감소는 신경 세포 사멸과 염증을 유발할 수 있습니다(51). 대조적으로, 칸나비노이드 수용체 작용제 WIN55, 212-2에 의한 BDNF 신호전달의 향상은 인지 감퇴와 시냅스 가소성을 개선했습니다(56). 우리는 이전에 칸나비노이드 수용체 작용제와 URB597이 포스파티딜이노시톨 3-키나아제/AKT 신호 전달을 통해 CCH 모델 쥐의 인지 장애를 개선한다는 것을 보여주었습니다(44). BDNF 및 TrkB의 수준은 URB597로 만성 치료 후 극적으로 증가했으며 세포자멸사 및 인지 저하의 역전을 동반했습니다. 현재의 발견은 URB597이 BDNF 신호 전달을 활성화하고 세포 사멸을 억제할 수 있음을 보여줍니다.